Фармакологические свойства

Фармакодинамика. гепарин является гликозамингликаном (мукополисахаридом), который состоит из сульфатированных остатков d-глюкозамина и d-глюкуроновой кислоты.

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. В р-ре гепарин обладает отрицательным зарядом, что способствует его взаимодействию с белками, которые участвуют в процессе свертывания крови. Гепарин связывается с антитромбином III (кофактор гепарина) и ингибирует процесс свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, IX, X. При этом нейтрализуются факторы, которые активируют свертывание крови (калликреин, IXa, Xa, XIa, XIIa), нарушается переход протромбина в тромбин. Когда процесс тромбообразования уже начался, большие количества гепарина могут тормозить дальнейшую коагуляцию путем инактивации тромбина и торможения превращения фибриногена в фибрин. Гепарин также предупреждает образование стабильных фибриновых сгустков путем торможения активации фибринстабилизирующего фактора. При парентеральном введении гепарин замедляет свертывание крови, активирует процесс фибринолиза, подавляет активность некоторых энзимов (гиалуронидазы, фосфатазы, трипсина), замедляя действие простациклина на агрегацию тромбоцитов, вызванную действием аденозиндифосфата.

Фармакокинетика. После введения в/в струйно Cmax в плазме крови достигается через несколько минут, после медленной в/в инфузии — не позднее чем через 2–3 мин, после п/к введения — через 40–60 мин. Объем распределения гепарина соответствует объему плазмы крови и в значительной степени увеличивается при повышении дозы препарата. Белки в плазме крови при концентрации гепарина 2 МЕ/мл крови связывают до 95% препарата, при более высоких концентрациях — меньше. Гепарин частично метаболизируется в печени. Около 20% определяется в моче в форме неизмененного гепарина и урогепарина (обладает активностью 50% активного вещества). Период биологического полураспада составляет 1,32–1,72 ч. T½ из плазмы крови составляет 30–60 мин. При печеночной недостаточности гепарин кумулирует. Гепарин не проникает в грудное молоко, плохо проникает через плаценту.

Показания

Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (острый коронарный синдром, тромбоз и эмболия магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаз, i фаза двс-синдрома, постоянная форма фибрилляции предсердий с эмболизацией).

Для предупреждения послеоперационных венозных тромбозов и эмболии легочной артерии (в режиме низкой дозировки) у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, или у лиц с другими факторами риска развития тромбоэмболических заболеваний.

Для предупреждения свертывания крови при лабораторных исследованиях, диализе, экстракорпоральном кровообращении, операциях на сердце и сосудах, прямом переливании крови.

Применение

Гепарин-индар назначать в виде струйных или прерывистых в/в или п/к инъекций. перед назначением препарата следует определить время свертывания крови, тромбиновое и ачтв, количество тромбоцитов. для разведения гепарина используют только 0,9% р-р натрия хлорида.

Взрослым при остром тромбозе лечение начинают с введения 10 000–15 000 МЕ Гепарина-Индар под контролем свертываемости венозной крови, тромбинового времени и АЧТВ. После этого по 5000–10 000 МЕ Гепарина-Индар вводить каждые 4–6 ч. При этом адекватной считается доза Гепарина-Индар, при которой время свертывания крови удлиняется в 2,5–3 раза, а АЧТВ — в 1,5–2 раза.

Для профилактики острого тромбоза Гепарин-Индар вводить п/к по 5000 МЕ каждые 6–8 ч. При первой фазе ДВС-синдрома у взрослых гепарин назначают п/к длительное время в суточной дозе 2500–5000 МЕ под контролем тромбинового времени. За 1–2 сут до отмены Гепарина-Индар дозу постепенно снижают.

Во время операции на открытом сердце с подключением аппарата экстракорпорального кровообращения пациентам вводят Гепарин-Индар в начальной дозе не менее 150 МЕ/кг массы тела. Когда процедура длится 60 мин, назначают дозу 300 МЕ/кг, а когда процедура длится 60 мин, назначают 400 МЕ/кг.

С профилактической целью Гепарин-Индар вводят п/к в дозе 5000 МЕ за 2 ч до операции, затем по 5000 МЕ каждые 6–8 ч в течение 7 дней.

Как дополнение к стрептокиназе Гепарин-Индар по 5000 МЕ 3 раза в сутки или 10 000–12 500 МЕ 2 раза в сутки может быть показан при повышенном риске развития тромботических осложнений у больных:

при повторном инфаркте миокарда;
с постоянной формой фибрилляции предсердий с эмболизацией.

При остром коронарном синдроме (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда) сначала в/в струйно вводят 5000 МЕ Гепарина-Индар, затем перейти на в/в капельное введение препарата со скоростью 1000 МЕ/ч. Скорость инфузии необходимо подбирать таким образом, чтобы в течение первых 2–3 сут поддерживать АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза больше, чем его нормальное значение.

Детям назначают Гепарин-Индар по следующей схеме: начальная доза составляет 50 МЕ/кг (в/в инъекция/инфузия), поддерживающая доза — 100 МЕ/кг каждые 4 ч. Средняя суточная доза для детей составляет 300 МЕ/кг.

Младенцам назначают от 2 до 10 МЕ/кг/ч в/в (струйно или прерывисто). П/к младенцам гепарин вводят в дозе 200–300 МЕ/кг, распределяя ее на 4–6 инъекций.

Во всех случаях при применении Гепарина-Индар на 1–3 дня до его отмены назначают непрямые антикоагулянты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гепарину и/или бензиловому спирту, гемофилия, геморрагические диатезы, подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелая аг, цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, бактериальный эндокардит, менструация, недавно проведенные хирургические вмешательства, особенно нейрохирургические и офтальмологические, язвенный колит, злокачественные новообразования, геморрагический инсульт (первые 2–3 сут), черепно-мозговые травмы, ретинопатия, кровоизлияние в ткани глаза, деструктивный туберкулез легких; энцефаломаляция, геморрагический панкреонекроз; кровотечения любой локализации (открытая язва желудка, внутричерепное кровотечение), за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического инфаркта легких (кровохарканье) или почек (гематурия), повторные кровотечения в анамнезе, независимо от локализации; повышение проницаемости сосудов (например при болезни верльгофа), состояние шока; угроза аборта.

Гепарин нельзя применять: пациентам, которые приняли высокие дозы алкоголя; в виде в/м инъекций, при остром и хроническом лейкозе; апластической и гипопластической анемиях, при острой аневризме аорты; при проведении операций на головном или спинном мозгу, глазном яблоке, органе слуха; после проведения хирургических операций на участках, где развитие кровотечения является опасным для жизни пациента, при сахарном диабете, при проведении эпидуральной анестезии во время родов. Пациентам, которым применяют гепарин с лечебной целью, при проведении плановых хирургических операций противопоказана проводниковая анестезия, поскольку применение гепарина в редких случаях может вызывать эпидуральные или спинномозговые гематомы, в результате чего может развиться продолжительный или необратимый паралич.

Побочные эффекты

К наиболее распространенным побочным реакциям относятся кровоизлияния, повышение уровня печеночных ферментов, обратимая тромбоцитопения и различные дерматологические нарушения. также сообщалось о единичных случаях генерализованных аллергических реакций, некроза кожи и приапизма.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения I и II типа; эпидуральные и спинномозговые гематомы.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ ), ЛДГ, гамма-глутамилтрансферазы и гиперлипидемия (данные нарушения являются обратимыми и исчезают при отмене препарата).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (эритематозная, макулопапулезная), крапивница, зуд и жжение в области кожи стоп, некроз кожи, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: остеопороз, деминерализация костей.

Со стороны половой системы: приапизм.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, конъюнктивит, слезотечение, ринит, бронхоспазм, БА, тахипноэ, цианоз, крапивница, аллергический ангиоспазм в конечностях, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: гипоальдостеронизм, гиперкалиемия, повышение уровня тироксина, снижение уровня ХС, повышение уровня глюкозы в крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровоизлияния и гематомы в любом органе или системе органов (подкожные, в/м, забрюшинные, носовые, внутрикишечное, желудочные, маточные).

Реакции в месте введения: раздражение, язвы, болезненность, кровоизлияния, гематомы и атрофия в местах инъекции.

Другие: ринорея, лихорадка.

Тромбоцитопения как осложнение терапии гепарином отмечается у 6% больных. Она может возникнуть как прямое следствие агрегации тромбоцитов под действием гепарина или вследствие иммунной реакции, когда антитело поражает тромбоциты и эндотелий. Реакции первого типа, как правило, проявляются в легкой форме и исчезают после прекращения терапии, а реакции второго типа имеют тяжелый характер. Вследствие тромбоцитопении могут появляться некрозы кожи и тромбозы в артериях («белый тромб»), которые сопровождаются рецидивом венозных тромбоэмболий, развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При появлении тяжелой тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в 2 раза от исходного количества) необходимо прекратить применение гепарина.

Возможно повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ), уровня свободных жирных кислот и тироксина; обратимая задержка калия.

Особые указания

При назначении гепарина в лечебных целях запрещается вводить препарат в/м. следует избегать биопсии, эпидуральной анестезии и диагностической люмбальной пункций.

С осторожностью применять пациентам, у которых в анамнезе отмечались реакции гиперчувствительности к низкомолекулярным гепаринам.

Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в 1-й день лечения и через 3–4 дня в течение всего периода применения гепарина. Внезапное уменьшение количества тромбоцитов требует немедленной отмены препарата, а также дальнейшего исследования с целью уточнения этиологии тромбоцитопении. При подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению I или II типа лечение гепарином следует прекратить.

При переходе с терапии гепарином на прием непрямых антикоагулянтов гепарин отменить только тогда, когда антикоагулянты обеспечат увеличение протромбинового времени до терапевтических границ не менее 2 дней подряд.

С целью предотвращения значительной гипокоагуляции необходимо снизить дозу гепарина, не увеличивая интервалов между инъекциями.

При применении гепарина рекомендуется контролировать гематологические показатели, а также наблюдать за клиническим состоянием пациента, особенностями развития геморрагических осложнений.

У пациентов в возрасте старше 60 лет гепарин может вызвать геморрагию (особенно у женщин) и у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты, чувствительные к белкам животного происхождения, могут быть чувствительными и к гепарину.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности за несколько минут до введения полной дозы следует в/в медленно ввести разведенную пробную дозу 1000 МЕ.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.

У больных АГ следует контролировать АД.

У пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или у тех, кто применяет препараты калия, при применении препарата рекомендуется часто контролировать уровень калия в крови, учитывая возросшую опасность развития гиперкалиемии.

Применение в период беременности и кормления грудью. Гепарин не противопоказан в период беременности. Препарат не проникает через плаценту. Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим грудью в отдельных случаях вызвало быстрое (в течение 2–4 нед) развитие остеопороза и повреждения позвоночника. Целесообразность применения препарата решается индивидуально с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.

Дети. Препарат применяют у детей в соответствии с массой тела. Не применять у недоношенных или новорожденных! Возможно развитие аллергических реакций, в том числе токсичных, у детей в возрасте до 3 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных.

Взаимодействия

Антикоагулянты прямого и непрямого действия усиливают действие гепарина. антигистаминные препараты и препараты наперстянки, тетрациклины, никотин, нитроглицерин, кортикотропин, тироксин ослабляют антикоагулянтное действие препарата. средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, декстрин, фенилбутазон, ибупрофен, метиндол, дипиридамол, гидроксихлорохин, фибринолитики, аскорбиновая кислота, алкалоиды спорыньи, индометацин, сульфинпиразон, пробенецид, цефалоспорины, кеторомолак, эпопростенол, клопидогрел, тиклопидин, стрептокиназа, в/в введение пенициллинов, этакриновой кислоты, цитостатиков), при одновременной терапии с гепарином могут вызывать кровоизлияния, поэтому их необходимо применять очень осторожно. риск кровоизлияний также повышается при комбинированной терапии гепарина с препаратами, обладающими ульцерогенными свойствами, иммуносупрессантами и тромболитическими препаратами.

Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из мест связывания с белками плазмы крови. При одновременном применении щелочные лекарственные средства, энаприлат, трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.

Ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II: возможно развитие гиперкалиемии.

Алкоголь: одновременное употребление спиртных напитков может значительно повысить риск развития кровотечений.

Передозировка

При передозировке возможно возникновение кровотечений. при незначительных кровотечениях бывает достаточно снизить дозу препарата или временно прекратить его введение. при значительных кровотечениях требуется срочно отменить введение гепарина и назначить антидот — 1% р-р протамина сульфата (вводить в/в медленно) из расчета, что 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 ме гепарина.

Условия хранения

При температуре от 2–8 °с, в защищенном от света месте.

Актуальная информация

Гепарин — самый старый антикоагулянт, используемый в клинической медицине. как ни парадоксально, гепарин был выявлен джеем маклином в 1916 г. при попытке выделить тромбопластический фактор. гепарин — это полисахарид природного происхождения, относящийся к группе гликозаминогликанов (мукополисахаридов). дальнейшая работа по его изучению, в конечном итоге, привела к введению его в клиническое применение с 1935 г. с тех пор назначение гепарина было изучено для разных показаний к применению и в виде различных модификаций (eziafa i. oduah et al., 2016).

Гепарин является основным лекарственным средством и наиболее широко применяемым клиническим антикоагулянтом в мире. Более новые антикоагулянты, полученные для определенного специализированного применения в большинстве медицинских назначений, существенно не вытеснили гепарин и антикоагулянты на его основе. Тем не менее в последнее десятилетие растет озабоченность по поводу безопасности применения Гепарина. Международный гепариновый кризис (гепариновый скандал), который произошел в 2007–2008 гг., был связан с более чем 80 случаями летального исхода только в США. К сожалению, большую часть мировых поставок гепарина получают из одного вида животных — свиней и в одной стране, Китае.

Самый последний подтип гепарина был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в 2000-х годах.

Система гемостаза

Кровь у здорового человека свободно циркулирует по артериям и венам. Нормально функционирующий эндотелий сосудов действует как антитромботическая поверхность. При опасных для здоровья и жизни человека условиях происходит запуск системы гемостаза, она сразу же становится активной (каскад реакций). Когда стенка кровеносного сосуда оказывается поврежденной, тромбоциты и фибрин объединяются, чтобы предотвратить кровоизлияние. Хотя быстрый гемостаз необходим для предотвращения потери крови, чрезмерное количество тромбов может привести к серьезным тромботическим осложнениям.

Основным механизмом гемостаза являются агрегация тромбоцитов и адгезия (прилипание) к поврежденному сосуду. Вторичный гемостаз опосредуется плазменными факторами коагуляции, которые подвергаются биохимическому каскаду, приводящему к образованию тромбоцитарных фибриновых сгустков.

Первичный гемостаз — тромбоциты

После повреждения сосудов тромбоциты прилипают к эндотелиальному коллагену, образуя «пробку тромбоцитов», что приводит к первичному гемостазу. Фактор фон Виллебранда способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Активированный тромбоцит дегранулирует биоактивные вещества, включая серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан А2 (TXA2). Серотонин и тромбоксан А2 обладают сосудосуживающим эффектом. Кроме того, активированные тромбоциты (их рецепторы) связываются с фибриногеном таким образом, что образуется пробка из тромбоцитов (тромбоцитарный тромб). Этот тромб позволяет активированным факторам свертывания крови собираться на его поверхности, а затем следует вторичный гемостаз, включающий плазменный коагуляционный каскад.

Вторичный гемостаз — биохимические каскадные реакции

Вторичный гемостаз включает каскад биохимических реакций. Этот каскад состоит из неактивных зимогенов (или проэнзимов), называемых факторами свертывания крови, которые активируются сериновыми протеазами (то есть фактор X превращается в фактор Xa), которые затем могут активировать последующие факторы свертывания (то есть фактор Xa активирует фактор II с образованием фактор IIa), который в конечном итоге превращает растворимый белок фибриноген в нерастворимый белок фибрин (содержащий сгусток). Существует два традиционных основных вторичных каскадных пути коагуляции: внутренний и внешний. Внутренний путь, который также называют контактным путем, запускается факторами XII и XI. Когда фактор XII контактирует с отрицательно заряженной поверхностью (фосфолипиды в месте повреждения сосудов), то происходит локальное повышение его (фактора) концентрации, который затем автоматически активируется до фактора XIIa. Фактор XIIa затем катализирует превращение прекалликреина в высокомолекулярный кининоген и фактора XI в XIa. Затем эти активации приводят к образованию фактора IXa.

Внешний путь, который также называют путем тканевого фактора, является начальным этапом гемостаза. Взаимодействие тканевого фактора (TF) с фактором VII (проконвертин) запускает внешний путь свертывания крови, образуя комплекс TF-VIIa. Альтернативно также может быть инициирован внешний путь, если моноциты и клетки гладких мышц подвергаются воздействию цитокинов или других медиаторов воспаления. Этот процесс также вызывает высвобождение тканевого фактора. Как только комплекс TF-VIIa сформируется, он преобразует фактор IX в фактор X; фактор IXa в фактор Xa соответственно.

Как только фактор IXa формируется внутренним или внешним путем, генерируется (формируется) комплекс теназы, состоящий из фактора IXa, фактора VIIIa, кальция и фосфолипидов. Этот теназный комплекс активирует фактор X. После образования теназного комплекса образуется протромбиназный комплекс, который состоит из фактора Ха, фактора Va, ионов кальция, анионных тромбоцитарных фосфолипидов. Хотя один фактор Ха может катализировать протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIа), эта активация значительно ускоряется фактором Va и протромбиназным комплексом в целом. Тромбин (фактор свертывания II) — сериновая протеаза, образующаяся в каскаде коагуляции, является важнейшим компонентом системы свертывания крови. Тромбин активирует различные компоненты пути коагуляции, такие как тромбоциты, факторы V, VIII и IX, С-реактивный белок, ингибиторы фибринолиза для усиления каскада коагуляции. И самое главное, тромбин превращает фибриноген в фибрин, в конечном итоге образуя сгусток.

Преобразование из растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин является конечной стадией процесса коагуляции. Фактор XIIIa катализирует сшивание мономеров фибрина, происходит процесс формирования стабилизированного фибринового сгустка. Параллельно активируется фибринолитическая система для контроля размера фибриновых сгустков. В процессе фибринолиза происходит растворение фибрина. Фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов сгустками фибрина. Плазмин является ферментом, ответственным за фибринолиз.

Антитромбин (AT), ранее известный как антитромбин III, является ингибитором сериновых протеаз, который инактивирует различные активированные сериновые протеазы, включая факторы IXa, Xa, комплекс TF-VIIa и тромбин. AT ковалентно связывается с сериновым остатком сериновых протеаз, вызывая их инактивацию. Однако в присутствии Гепарина или гепарансульфата (ГС) способность АТ ингибировать сериновые протеазы заметно усиливается и в этом случае происходит образование комплекса гепарин — АТ — тромбин.

Внутренний и внешний путь ранее рассматривались как независимые пути активации фактора X. Однако в настоящее время считается, что внешний путь инициирует (вызывает) генерацию тромбина (фаза инициации), а внутренний путь усиливает генерацию тромбина (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Фармакодинамика

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. Он связывается с антитромбином III и ингибирует процес свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, ІХ, Х. При этом нейтрализуется целая цепь факторов, которые активируют свертываемость крови (каликреин, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа), нарушается переход протромбина в тромбин. Соотношения анти-Ха активности к анти-IIа активности разных гепаринов различны. Более короткие гепариновые цепи, имеющие низкую молекулярную массу, демонстрируют более высокие отношения анти-Ха/анти-IIа. Молекулярная масса гепарина влияет на механизмы и пути клиренса и может препятствовать применению конкретного гепарина у пациентов с почечной недостаточностью (Onishi A. et al., 2016).

Фармакокинетика

В организме Гепарин хорошо связывается с глобулинами, фибриногеном, липопротеинами низкой плотности. Печень и ретикуло-эндотелиальная система являются местом биотрансформации гепарина, однако его метаболизм не изучен должным образом. Небольшая часть неизмененного гепарина выводится с мочой. Гепарин не подвергается гемодиализу. T½ — 1,5 ч.

T½ гепарина из плазмы крови увеличивается с 60 мин (при введении дозы 100 МЕ/кг) до 150 мин (при введении дозы 400 МЕ/кг).

Показания

Гепарин показан для профилактики и лечения венозных тромбозов и дальнейшего их распространения, профилактики послеоперационных глубоких венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, а также для предотвращения свертывания крови в артериальной и сердечной хирургии. В кардиологии он используется для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и в качестве дополнительной антитромбиновой терапии у пациентов с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда без зубца Q (то есть синдром острой коронарной артерии без подъема сегмента ST), у пациентов, которые получают гликопротеин (IIb/IIIa) — мембранный белок, играющий важную роль в агрегации тромбоцитов, являющийся мишенью антитромботических препаратов. Кроме этого, гепарин применяется для предотвращения свертывания крови во время диализа и хирургических процедур, способствуя предотвращению коагуляции при переливании крови in vitro и в образцах крови, взятых для лабораторных исследований.

Помимо использования его в качестве антикоагулянта, с годами повышается интерес к потенциальному применению Гепарина для других медицинских целей. Эти области применения варьируют от противовоспалительного и противоопухолевого лечения до профилактики инфекционных заболеваний и применения в качестве наноносителей для доставки лекарств (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Пути введения

Гепарин необходимо вводить парентерально, так как он не всасывается через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Обычно его вводят внутривенно или глубоко подкожно. Действие его наступает сразу после внутривенной инъекции, но после подкожной инъекции — через 20–60 мин.

Сравнение антикоагулянтов

При выборе антикоагулянтных препаратов важными факторами являются их стоимость, доступность антидотов, путь введения, безопасность и эффективность. Двумя другими критическими факторами являются их терапевтические показания к применению и противопоказания.

Гепарины намного дешевле, чем прямые ингибиторы. Гепарины остаются препаратами выбора. Путь введения — еще один важный фактор, который следует учитывать при выборе антикоагулянта. Гепарины обычно используются в терапии венозной тромбоэмболии в ее острой фазе.