Амлосартан содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на скорость изменения давления в левом желудочке или на конечное диастолическое давление либо объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при сочетанном введении с блокаторами бета-адренорецепторов людям.

Амлодипин не меняет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с блокаторами бета-адренорецепторов у пациентов с АГ или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.

Применение у пациентов с АГ. При исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа при легкой и умеренной АГ у пациентов с наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития ИБС с применением амлодипина (в дозе 2,5–10 мг/сут) или лизиноприла (в дозе 10–40 мг/сут) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона (в дозе 12,5–25 мг/сут) выявлено, что значимых различий в количестве случаев ИБС с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода не отмечалось. Количество случаев развития сердечной недостаточности было значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой приема хлорталидона. Однако не отмечено значимых различий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.

Валсартан. Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) II, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. С учетом отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р применение АРА II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ. У пациентов, ранее лечившихся ингибиторами АПФ, развивался сухой кашель, при терапии валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а тиазидным диуретиком — в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в диапазоне 4–6 ч.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или блокаторы бета-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Согласно данным исследований не следует сочетанно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией, поскольку установлен повышенный риск возникновения гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. При изучении целесообразности дополнительной терапии алискиреном к терапии ингибиторами АПФ/АРА у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или сочетаниями обоих установлен повышенный риск возникновения осложнения терапии, развития нежелательных явлений и серьезных побочных реакций особенного значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) при применении алискирена.

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч.

Комбинацию валсартана/амлодипина изучали в исследованиях с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени, кроме пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений. Установлена нормализация АД у пациентов, АД которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. АД нормализовалось у 75% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, получавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.

При добавлении валсартана установлена нормализация АД у пациентов, АД которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. АД нормализовалось у 78% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловило дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.

Комбинация амлодипина/валсартана от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг у больных эссенциальной гипертензией более выражено снижает стабильное АД по сравнению со схемой дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида от 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

Доказано, что эффект комбинации валсартана/амлодипина сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Есть данные, что возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥30 кг/м2, <30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартана/амлодипина.

Исследования комбинации валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных с АГ, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктный период. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ИБС.

Фармакокинетика. Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина отдельно Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у больных эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с T½ около 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема препарата внутрь Cmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC валсартана, примерно на 40%, а Cmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, применявших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (T½ α <1 ч, T½ β ≈9 ч). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (≈83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). T½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения Амлосартана Cmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Амлосартана эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.

Особые популяции. Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов более молодого возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и удлинению T½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось применительно к соединению, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны быть осторожными при применении препарата